2023 年 ADC 的全球销售额 – 突破 100 亿美元关卡

  抗体药物偶联物 (ADC) 正在推动数十亿美元的交易狂潮。自第一个 ADC 获得批准以来的 20 多年来，这种利用抗体的特异性来靶向输送强效细胞毒性药物的方法已经成熟。

  Enhertu 接替 Kadcyla，继续在治疗 HER2 阳性实体瘤方面表现出色，包括 HER2 阳性胃癌、HER2 低表达乳腺癌和 HER2 阳性非小细胞肺癌，此前 Kadcyla 未针对这些癌症。这一进步提高了 HER2 靶向治疗的治疗标准。治疗可能性的扩大也推动了年销售额的显著增长，推动 Enhertu 在商业化三年内成为“重磅炸弹”药物。2023年，随着HER2低表达乳腺癌的突破性批准，Enhertu的年销售额翻了一番，从12.38亿美元增至25.56亿美元。今年年初，阿斯利康和第一三共再次寻求 FDA 批准，将 Enhertu 的适应症扩大到 HER2 阳性实体瘤，预计未来市场将取得进一步成功。

  2023 年 10 月，阿斯利康/第一三共发布了 Enhertu 的DESTINY-PanTumor02试验的令人鼓舞的结果。在整个研究组中，Enhertu 的客观缓解率 (ORR) 为 37.1%，中位缓解维持的时间 (DOR) 为 11.3 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 6.9 个月，中位总生存期(OS) 13.4 个月。这些结果再次证实了 Enhertu 作为一种广谱癌症疗法的潜力，适用于既往治疗过的表达 HER2阳性的实体瘤患者（图 1）。

  Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）是罗氏与ImmunoGen联合开发的第一个获批的HER2靶向ADC。它通过不可切割的连接体将微管抑制剂 DM1 与 HER2 抗体曲妥珠单抗结合在一起。Kadcyla 于 2013 年 2 月在美国上市，作为市场上的先锋 HER2 ADC 产品，年销售额持续增长。2022年，其全球销售额达到18.9亿瑞士法郎（约21.36亿美元），2023年增长4%，达到19.66亿瑞士法郎（约22.22亿美元）。这种增长放缓主要归因于生物仿制药和 Enhertu 的竞争。

  Adcetris 是一种抗 CD30 抗体，通过蛋白酶可裂解接头与强效抗微管剂Monomethyl auristatin E(MMAE) 结合，最初由 Seagen（后来被辉瑞收购）开发。2009年，武田制药和Seagen达成协议，授予武田在美国和加拿大以外国家的商业化权利。

  它于2011年8月被FDA批准用来医治霍奇金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。2021年，Adcetris被欧盟批准作为表达CD30的sALCL的一线治疗药物，成为全世界首个获批用于一线治疗的ADC。

  Trodelvy 于 2020 年 4 月获得 FDA 加速批准，一年后被 FDA 全面批准用于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的二线或后期治疗，使其成为 FDA 批准用来医治的第一个 ADC 药物TNBC 的。随后，Trodelvy 还被批准用来医治尿路上皮癌和 HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌适应症。

  随着新适应症的获批，Trodelvy的销售额逐年增长。其上市后首个全年销售额为3.8亿美元，2022年全球销售额达到6.81亿美元。2023年，Trodelvy销售额首次突破10亿美元，同比增长56%至10.63亿美元，将其列为重磅药物之一（图 3）。

  然而，Trodelvy 面临着激烈的市场之间的竞争。一方面，两个竞争对手的产品 Datopotamab deruxtecan 和 SKB264 最近申请了市场批准。另一方面，Pembrolizumab(抗PD-1)和 atezolizumab (抗PD-L1 )等 TNBC 一线治疗药物显示出显著疗效，缩小了 Trodelvy 作为二线治疗选择的作用。因此，吉利德也在研究该药物在一线治疗环境中的使用。

  除了单一疗法外，Padcev 还在临床试验中与 Keytruda 联合进行了研究。2023 年 10 月，第 3 期 EV-302 试验报告了积极结果，该试验评估了 Padcev 与 Keytruda 联合治疗先前未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌 (la/mUC) 患者。与含铂化疗相比，EV-302 研究达到了总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 两个主要终点。联合治疗的中位 OS 为 31.5 个月，而化疗为 16.1 个月，表明联合治疗组患者的死亡风险比化疗组降低了 53%。联合治疗的中位 PFS 为 12.5 个月，而化疗为 6.3 个月，这在某种程度上预示着与化疗组相比，联合治疗组患者的癌症进展或死亡风险降低了 55%。

  基于此，2023年12月15日，安斯泰来和辉瑞宣布FDA批准Padcev联合Keytruda用来医治la/mUC成年患者。这种联合疗法是第一个被批准的含铂化疗的替代疗法，含铂化疗是目前 la/mUC 治疗的一线治疗标准。

  Polivy（polatuzumab vedotin）是世界上第一个获批的针对 CD79b 的 ADC，由罗氏公司开发。它通过可裂解的接头将细胞毒性剂 MMAE 与 CD79 抗体 polatuzumab 结合起来。2019年6月在美国获批上市，用来医治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

  2023 年 4 月，FDA 批准 Polivy 与利妥昔单抗产品、环磷酰胺、阿霉素和 (R-CHP) 联合用来医治既往未经治疗且国际预后指数 (IPI) 评分为 2 或更高的 DLBCL 成人患者。该组合是近 20 年来 FDA 批准的第一个用于 DLBCL 一线治疗的疗法。

  此次批准基于 POLARIX POLARIX 试验的关键数据，该试验证明与 R-CHOP 相比，PFS 具有统计学意义和临床意义的改善。与 R-CHOP 相比，Polivy 加 R-CHP 的疾病进展、复发或死亡风险降低了 27%。

  得益于这一一线联合疗法的批准，Polivy 的销售额在 2023 年增长了 108%，达到 8.37 亿瑞士法郎（9.46 亿美元）（图 5）。

  ADC 已成为近年来最具活力的研究领域之一。去年，辉瑞（Pfizer）以 430 亿美元收购 Seagen、默克（Merck）与第一三共（Daiichi Sankyo）签订 220 亿美元合作协议，以及艾伯维（AbbVie）以 110 亿美元收购 Immunogen，都凸显了 ADC 领域的激烈竞争。

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